Parmi les personnages qui peuplent le quotidien de Jesse Custer, il en est deux des plus énigmatiques : le Saint des Tueurs et Cassidy. Des grands espaces de l'Ouest américain aux tréfonds de l'Enfer, le premier, ancien combattant de la guerre de Sécession, talonne le révérend sans pour autant révéler ses véritables motivations. À des kilomètres de là, le second, vampire irlandais depuis 1916, pose ses valises à la Nouvelle Orléans et croise, pour la première fois en soixante-quinze ans, la route d'un homme de son espèce, Eccarius.