Ayana Mathis grandit dans les quartiers nord de Philadelphie. Férue de poésie,  elle suit plusieurs cursus universitaires sans en terminer aucun. Elle enchaîne les métiers de serveuse puis fact-checker dans divers magazines. Elle part ensuite en Europe, où elle voyage pendant plusieurs années puis s'installe quelque temps à Florence et y gagne sa vie en travaillant dans une agence de voyages.

Une fois rentrée aux États-Unis, elle participe en 2009 au programme de creative writing de l’université de l’Iowa dirigé par Marilynne Robinson et travaille sur un mémoire qui s'avère être une impasse. Face à l'échec de ce projet, elle se lance dans l'écriture de quelques nouvelles. Rapidement, il lui apparaît que les personnages qu'elle met en scène dans ses textes ne forment qu'une seule et même famille dont le centre est la mère, Hattie.

Quelques mois plus tard, Ayana Mathis termine son premier roman, Les Douze Tribus d’Hattie, qui sera publié en décembre 2012 aux États-Unis. Sélectionné par Oprah Winfrey pour son Book Club, il deviendra un immense succès.